Justificativa e delineamento do estudo Tocilizumabe em pacientes com COVID-19 moderado a grave: estudo aberto, multicêntrico, randomizado, controlado (TOCIBRAS) / Rationale and design of the Tocilizumab in patients with moderate to severe COVID-19: an open-label multicentre randomized controlled trial (TOCIBRAS)

RESUMO Introdução: Os marcadores pró-inflamatórios desempenham papel importante na severidade de pacientes com COVID-19. Assim, terapêuticas anti-inflamatórias são agentes interessantes para potencialmente combater a cascata inflamatória descontrolada em tais pacientes. Delineamos um ensaio para testar tocilizumabe em comparação com o tratamento padrão, tendo como objetivo melhorar os desfechos por meio da inibição da interleucina 6, um importante mediador inflamatório na COVID-19. Métodos e análises: Este será um estudo aberto multicêntrico, randomizado e controlado, que comparará os desfechos de pacientes tratados com tocilizumabe mais tratamento padrão com o tratamento padrão isoladamente em pacientes com COVID-19 moderada a grave. Como critérios de inclusão, serão exigidos dois dos quatro critérios a seguir: dosagens de dímero D acima de 1.000ng/mL, proteína C-reativa acima de 5mg/dL, ferritina acima de 300mg/dL e desidrogenase lática acima do limite superior do normal. O objetivo primário será comparar a condição clínica no dia 15, conforme avaliação por meio de escala ordinal de 7 pontos aplicada nos estudos de COVID-19 em todo o mundo. O desfecho primário será avaliado por regressão logística ordinal assumindo razões de propensão proporcionais ajustadas pelas variáveis de estratificação (idade e sexo). Ética e disseminação: O TOCIBRAS foi aprovado pelos comitês de ética locais e central (nacional) do Brasil em conformidade com as atuais diretrizes e orientações nacionais e internacionais. Cada centro participante obteve aprovação do estudo por parte de seu comitê de ética em pesquisa, antes de iniciar as inscrições no protocolo. Os dados derivados deste ensaio serão publicados independentemente de seus resultados. Se tiver sua efetividade comprovada, esta estratégia terapêutica poderá aliviar as consequências da resposta inflamatória na COVID-19 e melhorar os resultados clínicos.

ABSTRACT Introduction: Pro-inflammatory markers play a significant role in the disease severity of patients with COVID-19. Thus, anti-inflammatory therapies are attractive agents for potentially combating the uncontrolled inflammatory cascade in these patients. We designed a trial testing tocilizumab versus standard of care intending to improve the outcomes by inhibiting interleukin-6, an important inflammatory mediator in COVID-19. Methods and analysis: This open-label multicentre randomized controlled trial will compare clinical outcomes of tocilizumab plus standard of care versus standard of care alone in patients with moderate to severe COVID-19. Two of the following four criteria are required for protocol enrolment: D-dimer > 1,000ng/mL; C reactive protein > 5mg/dL, ferritin > 300mg/dL, and lactate dehydrogenase > upper limit of normal. The primary objective will be to compare the clinical status on day 15, as measured by a 7-point ordinal scale applied in COVID-19 trials worldwide. The primary endpoint will be assessed by an ordinal logistic regression assuming proportional odds ratios adjusted for stratification variables (age and sex). Ethics and dissemination: The TOCIBRAS protocol was approved by local and central (national) ethical committees in Brazil following current national and international guidelines/directives. Each participating center had the study protocol approved by their institutional review boards before initiating protocol enrolment. The data derived from this trial will be published regardless of the results. If proven active, this strategy could alleviate the consequences of the inflammatory response in COVID-19 patients and improve their clinical outcomes.

Cost-minimization analysis of biological disease-modifying antirheumatic drugs in the Brazilian public health system (SUS) considering patients' weight / Análise de custo-minimização de medicamentos modificadores de curso da doença biológicos no Sistema Único de Saúde (SUS) no Brasil considerando o peso dos pacientes

Objective: To perform a cost-minimization analysis comparing the cohort with the current average patient weight of 70 kg (MoH current assumption). Since most rheumatoid arthritis (RA) patients in Brazil are women (60 kg or less), we also aimed to define this percentage at Brazilian public healthcare system (SUS). Methods: Treatment-naïve RA patients using biologics from January 2008 to November 2018 were retrieved from Datasus as well as the number of patients ≤ 60 kg and their drug use distribution. Data on drug costs were assessed from the last payment reported by MoH and then recalculated using the weighted average of 60 kg and a 52-weeks a year to assess cost-minimization. Results: In the studied cohort, 33,646 patients (33.3%) were classified as ≤ 60 kg. Annual cost per patient, considering an average weight of 60 kg, ranged from 2,872,29 USD to 4,223.93 USD. Tocilizumab 80 mg was the only drug demonstrating a reduction in annual cost per patient (-526.79 USD). Conclusion: Cost-minimization analysis based on weight-dependent dosage showed that tocilizumab could reduce MoH costs with RA treatment in 14.28%. By adopting weight-dependent dose of 60 kg, the Brazilian government could save up to 916,651.31 USD per year using tocilizumab versus other biological disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs). In ten years, it represents an accumulative saving of 9,166,513.57 USD.

Objetivo: Realizar uma análise de custo-minimização comparando a coorte com o peso médio de pacientes de 70 kg (atual premissa do Ministério da Saúde ­ MS). Como a maioria dos pacientes são mulheres (≤ 60 kg), também se objetivou definir esse percentual no sistema público de saúde brasileiro (SUS). Métodos: Pacientes com artrite reumatoide (AR) virgens de tratamento utilizando biológicos de janeiro/2008 a novembro/2018 foram retirados do Datasus, assim como o número de pacientes com ≤ 60 kg e a distribuição de uso das drogas. Os custos dos medicamentos foram avaliados a partir do último pagamento relatado pelo MS e recalculados utilizando a média de 60 kg e um ano de 52 semanas para estimar a custo-minimização. Resultados: Na coorte estudada, 33.646 pacientes (33,3%) foram classificados com ≤ 60 kg. O custo anual por paciente, considerando o peso médio de 60 kg, variou de 2.872.29 a 4.223,93 USD. Tocilizumabe 80 mg foi o único que demonstrou redução no custo anual por paciente (-526,79 USD). Conclusão: A custo-minimização baseada em dose peso-dependente mostrou que o tocilizumabe poderia reduzir os custos do MS no tratamento de AR em 14,28%. Ao adotar o peso de 60 kg, o governo poderia economizar até 916.651,31 USD ao ano utilizando tocilizumabe vs. outros medicamentos modificadores do curso da doença biológicos (MMCDb). Em 10 anos, isso representa uma economia acumulada de 9.166.513,57 USD.